新观点：锂、胰岛素信号与双相情感障碍「研究速递」

元宇宙app下载 2022年10月14日 07:25 119 Connor

七十多年前，澳大利亚精神科医生John Cade发现了锂盐的抗躁狂效应，时至今日，锂盐仍是治疗双相情感障碍（bipolar disorder, BD）躁狂及抑郁发作的金标准，但是锂盐作用机制仍不完全清楚，而且并非所有的BD患者均对锂盐治疗反应良好，事实上，不同患者的治疗反应差异很大，甚至出现了“锂盐敏感型双相障碍”的概念。

在上述背景下，很多研究者对锂盐治疗BD的疗效及其作用机制展开了讨论，最近英国爱丁堡大学临床脑科学中心的研究者发表的一篇综述，对锂的作用机制提出了一些新的观点。

这篇文章指出，锂可能是通过作用于胰岛素信号转导通路来发挥其对BD治疗作用的。锂的这种治疗作用与目前的共识相吻合，即能量失调是BD的核心缺陷，能量失调可能是BD、2型糖尿病和其他形式的以糖代谢受损为特征的代谢疾病的共病基础。

锂具有广泛的生物学效应，锂导致腺苷酸环化酶、cAMP、脑源性神经营养因子(BDNF)和bcl-2的上调，以及钠/肌醇转运体(sodium myo-inositol transporter, SMIT)和蛋白激酶C(PKC)的下调，然而目前的观点认为，锂对GSK3和磷脂酰肌醇循环(PI循环)的抑制作用是锂治疗BD的主要假说。

一、能量失调被公认为BD的核心缺陷

近几十年来，BD导致的疾病负担显著增加，这可能需要一种超越遗传原因的解释，需要充分考虑环境压力增加的适应负荷。的确，在过去100年中，与饮食和体力活动相关的行为发生了重大变化，导致了与胰岛素抵抗相关的疾病在全球流行。能量失调（energy dysregulation）已被公认为BD的核心缺陷，证据如下：在宏观层面，昼夜节律、休息和活动的显著变化强烈表明能量生成和消耗的失调。在微观层面，越来越多的线粒体功能障碍证据表明细胞能量生产中断，双相躁狂症患者线粒体呼吸和ATP产生增加，抑郁期患者的线粒体功能下降。因此有学者认为，BD在现象学上是一种能量可获得性的双相障碍，双相情感障碍是由于线粒体能量的阶段性失调所致。

与此同时，以胰岛素抵抗(IR)和糖代谢异常为特征的代谢功能障碍在BD的研究中越来越重要。在体内和体外，已经证明胰岛素抵抗发生在中枢神经系统（CNS）的神经元中。神经元特异性胰岛素受体敲除的动物研究为胰岛素信号对神经元功能、能量代谢和情绪状态的重要性提供了证据。小鼠海马中胰岛素受体敲除导致抑郁和焦虑样行为、认知受损和代谢异常。小鼠星形胶质细胞胰岛素受体的敲除已被证明会导致多巴胺释放减少以及焦虑和抑郁样行为。

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二、PI3K/Akt胰岛素信号通路和胰岛素抵抗

当胰岛素与胰岛素受体结合时，激活了PI3K/Akt通路(图1, 图2)，该通路可以简单描述为：胰岛素→胰岛素受体(IRS, RTK)→PI3K→PIP2→PIP3→Akt→GSK3β，导致GSK3β瞬时失活。

图1.在PI3K/Akt胰岛素信号通路中起作用的锂的直接和间接靶(引自Campbell IH. etal. 2022)。

带星号（*）的锂表示锂的间接靶点蛋白。Li: 锂; IRS: 胰岛素受体底物; RTK: 受体酪氨酸激酶; DAG: 二酰基甘油; PKC: 蛋白激酶C; SMIT: 钠肌醇转运体; IMPase: 肌醇单磷酸酶; IPPase: 肌醇多磷酸酶; IP1: 单磷酸肌醇; IP2: 二磷酸肌醇; IP3: 三磷酸肌醇; PI: 磷脂酰肌醇; PIP: 一磷酸磷脂酰肌醇; PI3K: 磷脂酰肌醇3-激酶; PIP2: 4,5二磷酸磷脂酰肌醇；PIP3: 3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇; Akt: 蛋白激酶B; GSK3: 糖原合成酶激酶-3。

GSK3β的瞬时失活促进下游代谢和线粒体效应，包括葡萄糖转运、线粒体呼吸和ATP生成的上调。因此，抑制GSK3是胰岛素对细胞代谢和线粒体功能影响的关键介质。GSK3抑制是锂的重要作用之一。

胰岛素抵抗被认为是由于PI3K胰岛素信号通路的钝化(图2)，GSK3β的慢性过度激活是这种状态的预期结果。慢性GSK3β过度激活可导致葡萄糖代谢和线粒体功能受损。虽然以往认为大脑葡萄糖代谢的调节在很大程度上是胰岛素独立的，但越来越多的证据表明，PI3K/Akt胰岛素信号在海马体和小脑中发挥着重要作用，这些脑区已被确定为BD灰质丢失的特别脆弱部位。人类和动物研究表明GSK3过度活跃与BD中情绪状态的关联，但是失调的来源尚未确定。

图2.在胰岛素敏感细胞中，PI3K/Akt胰岛素信号通路的激活Akt，继而磷酸化GSK3，引起GSK3短暂抑制。GSK3的抑制作为激活下游代谢效应的信号，如GLUT4介导的葡萄糖摄取、糖原合成和线粒体呼吸。相反，在胰岛素抵抗细胞中，PIP2被切割形成DAG，激活磷酸化和抑制胰岛素受体的PKC。胰岛素信号的这种抑制使GSK3处于慢性过度活性状态，从而对葡萄糖代谢和线粒体呼吸产生有害影响。(引自Campbell Iain H etal. 2022)

三、锂在胰岛素信号通路中起作用的直接和间接靶点

锂的效应由两种基本途径调节：PI3K/Akt/GSK3β和PI3K/Akt/CREB/BDNF。锂通过这两种信号通路预防炎症、氧化应激、细胞凋亡和线粒体功能障碍。

锂在胰岛素PI3K/Akt/GSK3β信号通路中起作用的直接和间接靶点如图1所示：

a.锂在两个部位抑制PI循环的活性，一个是IMPase，另一个是IPPase，进而限制PIP2的周转率。IMPase抑制剂如Ebselen是BD新药靶点研究的重点。相反，抗抑郁药氟西汀刺激PI循环并增加PIP2周转率。

b. GSK3是锂作用的主要靶点。GSK3在胰岛素信号传导途径中发挥中心作用，GSK3具有组成活性，通过瞬时磷酸化和失活实现胰岛素信号通路的开关，GSK3对胰岛素通路的这种暂时性抑制允许胰岛素产生多种代谢效应，如葡萄糖转运到细胞中，转化为丙酮酸，然后丙酮酸进入线粒体，通过氧化磷酸化产生ATP。锂直接通过非竞争性抑制GSK3辅因子镁的结合，间接通过激活Akt抑制GSK3。在锂的存在下，胰岛素介导的葡萄糖转运到细胞中可增加2.5倍。GSK3β的小分子抑制剂已被证明可改善胰岛素抵抗动物的全身胰岛素敏感性。GSK3抑制受损是外周组织和中枢神经系统胰岛素抵抗的既定特征。已有的文献表明，锂抑制GSK3和稳定情绪的作用可能是通过胰岛素信号通路介导的。除了锂通过与镁的竞争性结合直接抑制GSK3之外，它还通过对Akt的独立作用发挥作用。已经证明，锂需要Akt激酶活性来调节小鼠的情绪相关行为，这表明锂治疗效果可能通过更大的信号系统发生，而不是仅通过GSK3。

c.锂作用于PKC。锂的作用是抑制PKC从细胞溶胶到细胞膜的易位。

d.锂作用于SMIT。锂间接抑制SMIT的活性和表达，可能通过对PI循环的主要影响。

四、BD病理生理学的两个主要假说：GSK3抑制假说和肌醇耗竭假说

GSK3和PI循环的产物都是PI3K/Akt胰岛素信号通路的重要组成部分，它们的功能通过Akt紧密联系（图1）。

(一) GSK3抑制假说认为：在一定比例的BD患者中，胰岛素抵抗是一种慢性应激源，导致大脑中PI3K/Akt胰岛素信号通路受损。由此产生的GSK3慢性过度激活和神经元葡萄糖代谢失调导致线粒体功能障碍和能量调节障碍，表现为躁狂或抑郁症状。锂作用于PI3K/Akt胰岛素信号通路的几个阶段，以恢复对胰岛素的敏感性，从而改善下游葡萄糖代谢和线粒体功能。锂作用的靶点位于调节代谢、炎症和免疫反应的许多信号通路和机制的交叉点。

(二)肌醇耗竭假说：肌醇代谢是PI3K信号通路的核心。PI循环中产生的肌醇磷酸酶与PI3K相互作用，产生第二信使肌醇磷脂PIP3和二酰基甘油(DAG)，其分别激活或抑制胰岛素信号传导，如图1所示。PI循环过度活跃或不活跃可能会通过对葡萄糖代谢和线粒体功能的下游影响分别造成高代谢或低代谢状态。PI循环功能在脑中特别重要，因为血脑屏障的肌醇摄取有限。通过PI循环在脑中从头合成肌醇提供了脑中几乎所有（97%）的肌醇(myo-inositol)。大脑中的肌醇水平显著高于血液和其他组织中的水平，表明其在神经功能中起着重要作用。

有研究证据描述了BD患者中枢神经系统中肌醇水平的变化：高水平支撑躁狂期，而低水平表征抑郁状态。锂对PI循环的抑制是锂在BD中的作用机制的一个合理解释。PI循环是一系列循环生化反应，从肌醇中生成各种磷脂肌醇，维持在稳定水平(图1)。在BD患者的枕、颞和额叶皮层中观察到这些磷酸肌醇第二信使的破坏。已观察到，与健康对照组相比，躁狂型BD患者的PIP2水平升高。相反在健康患者中，观察到PIP2降低。另一项研究，从静息状态到躁狂状态的循环中观察到患者血小板膜中PIP2的相对百分比增加，锂治疗后可以再次降低PIP2的水平。

PIP2在PI循环中有两个命运：PIP2可以继续形成PIP3并激活胰岛素信号，或者PIP2可以被切割以形成DAG并抑制该通路(图1)。锂对PI循环的抑制减缓了PIP2的周转率，并减少了可用于产生PIP3和激活胰岛素信号通路的储备。

总结

PI3K/Akt胰岛素信号通路的破坏可以解释BD的几个特征。在一个连贯的背景下，PI循环和GSK3β通过胰岛素信号通路联系到一起，统一了锂作用的几个重要机制，以及锂对SMIT和PKC的影响。

锂通过作用于胰岛素信号通路的几个节点（GSK3、PI循环、Akt）而产生的对胰岛素的增敏作用已被证实，但通常认为与BD的情绪稳定无关。然而，当BD被定义为能量调节障碍时，这些机制因其对线粒体功能、昼夜节律和葡萄糖代谢的影响而变得极为合理。

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